4月3日，津云新闻记者从南开大学获悉，该校元素有机化学国家重点实验室陈弓教授课题组，开发了一种强力的环状多肽化合物的化学合成方法，让困扰化学界多年的“高难度多肽成环”反应实现高效、可控。作为环肽类分子合成化学领域的一个重要突破，该工作也为多肽类药物的开发提供了一种新颖的设计“工具”。4月2日，介绍该工作的论文发表于国际知名学术刊物《自然·化学》（Nature Chemistry）上。

该方法采用了非常规的“碳氢键活化”合成策略，可克服长期困扰“多肽成环”反应的底物依赖性，并高效制备了具有新颖“苯环支撑架”三维结构的环肽化合物分子库。初步的生物研究发现，实验室随机制备的包含40余种结构的“小型分子库”中就存在一类对特定肿瘤细胞具有高活性的先导药物化合物。这种高效的环肽合成方法有助于缩短多肽药物的研发周期。

近年来，为应对新药开发中日益重要的生物靶点研究，探索构建“大环骨架”分子结构在药物化学领域备受关注。与传统的小分子化合物相比，由多种氨基酸单元串联而成的多肽类化合物在构建体积更大的分子构架上有着独特的优势和潜力。

既有研究表明，让链状的多肽“成环”可以在结构坚固性，细胞跨膜性，代谢稳定性等多个方面显著提高多肽的成药性。已知的环肽类化合物具有包括抗肿瘤、抗HIV、抗菌、抗疟、安眠、抑制血小板聚集、免疫抑制等多方面的生物活性。

然而，如何让这些“大个头”的多肽分子“定形”为理想的三维结构（环肽）并具有良好的药理性质还有着巨大的挑战。尽管在过去的几十年里环肽的合成化学已有了长足的发展，但仍有很大局限。

“链状多肽底物能否成环通常很依赖于其氨基酸的组成和最终成环的大小。很多链状多肽十分‘倔强’，再怎么‘使劲’也无法将其扣成环。要想解决这些问题我们就必须发展非常规的策略。”陈弓说。

受到环肽天然产物生物合成的启发，陈弓课题组通过金属催化对链状多肽底物上原本非常惰性的烷基碳氢键进行选择性活化，并和带有碘取代的芳香氨基酸侧链进行分子内偶联从而生成各种环状产物。

“基于碳氢键活化的反应方式是目前有机化学中非常重要和热门的研究方向，其潜力巨大，但目前这类反应在实际合成运用中还有诸多的瓶颈。我们这一工作把钯催化烷基碳氢键的活化反应巧妙地运用在复杂多肽的合成中，能‘驯服’很多难以成环的链状多肽前体，让它们‘乖乖’地关环。”陈弓说。

据介绍，这个新的环肽合成方法简洁、高效，底物适用范围广，且能够生成具有独特“苯环支撑架”结构的三维环肽骨架，为构建体积各异的环肽化合物提供了一条通用的途径。令研究人员意外的是，除大环外，具有超高环张力的小环环肽化合物也能通过上述方法高效制备。单晶结构显示，一些作为支撑结构的苯环在环张力作用下发生了罕见的弯曲，从原本的平面结构变成了“类船式”结构。

“据我们了解，我们使用该方法得到的12元环是目前人们能够制备得到的张力最大的非对称环撑苯环化合物。可以说，这个成环化学为原本非常难以制得的弯曲苯环化合物提供了一个高效、可靠的合成方法。”陈弓说。

研究人员还介绍，这些带有“苯环支撑架”的环肽化合物具有独特的三维结构，填补了所谓的“新型化学空间”。通过与美国Caliber 生物医学研究中心沈卫军课题组的合作，研究团队成功地从合成的环肽分子库中发现了一类对依赖于Myc因子的癌症细胞具有高活性和高选择性的先导药物化合物，进而为下游的药物开发奠定了重要基础。美国的匹茨堡大学的刘鹏教授课题组为该研究做了细致的反应机理计算工作，中国的北京生命科学研究所的齐湘兵课题组为该研究做了相关的药物细胞跨膜性测试工作。

陈弓教授课题组及其合作伙伴希望，通过后续对该成环反应和生物活性筛选进行深度挖掘，发现更多具有良好先导药物活性的新型环肽化合物，来应对目前具有挑战性的生物靶点，以推动相关多肽药物研发。（通讯员吴军辉）